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Cuando un antidepresivo no consigue la remisión, la siguiente decisión no es simplemente “poner otro”. Puede faltar tiempo, dosis o adherencia; puede convenir cambiar dentro de la misma clase, pasar a otra familia, combinar dos antidepresivos o conservar la respuesta parcial y potenciarla con litio, quetiapina u otro agente. El orden depende de cuánto mejoró, qué se tolera, qué diagnóstico hay realmente y qué riesgos acepta el paciente.
Esta página forma parte de el área clínica de depresión, con todas sus guías.
Si quiere el mapa completo del tratamiento antes de entrar en la estrategia, está ahí.
Lo que veo en consulta. Criterio clínico: una potenciación bien indicada intenta conservar lo que ya funciona. Una polifarmacia mal indicada conserva también lo que no aporta nada. Por eso cada fármaco debe tener un objetivo, una medida de resultado y una fecha de revisión.
La respuesta breve
- Antes de cambiar: revisar diagnóstico, dosis, tiempo, adherencia, interacciones y causas médicas.
- Cero respuesta o mala tolerancia: suele favorecer el cambio de antidepresivo.
- Respuesta parcial y buena tolerancia: suele favorecer combinación o potenciación.
- Mayor respaldo: determinados antipsicóticos de segunda generación y litio; no todos están autorizados para depresión en España.
- Objetivo: remisión funcional con la menor carga farmacológica razonable, no acumular recetas.
No todo lo que se añade es potenciación. Hay cinco decisiones diferentes
EL VOCABULARIO EVITA ERRORES
Las guías españolas, NICE, VA/DoD y CANMAT parten del mismo principio: antes de declarar que un tratamiento ha fallado hay que saber exactamente qué se probó y qué ocurrió. Después se elige una de estas rutas, que pueden incorporar también psicoterapia o neuromodulación.
Corregir seudorresistencia
Revisar diagnóstico, bipolaridad, consumo, adherencia, duración, dosis, absorción, interacciones, sueño, dolor, anemia, tiroides y otros factores que impiden responder.
Ajustar lo que ya toma
Dar un tiempo adecuado, alcanzar una dosis terapéutica tolerada y comprobar el cambio con síntomas y funcionamiento. Subir por subir no garantiza mayor eficacia.
Sustituir el antidepresivo
Puede ser otro fármaco de la misma familia o de otra clase. Se favorece cuando no hubo beneficio o el tratamiento actual no es tolerable.
Añadir otro antidepresivo
Se conservan ambos antidepresivos con mecanismos complementarios. El ejemplo clásico es un ISRS o IRSN con mirtazapina; no todas las parejas son seguras.
Añadir un no antidepresivo
Litio, determinados antipsicóticos de segunda generación, T3 u otros agentes intentan convertir una respuesta parcial en remisión.
Potenciar con psicoterapia
TCC, activación conductual u otra terapia basada en evidencia puede añadirse sin aumentar interacciones, y está dentro de varios algoritmos oficiales.
Neuromodular o derivar
EMTr, esketamina, ketamina o TEC se valoran según número de ensayos, gravedad, urgencia, psicosis, catatonía y disponibilidad.
Una modificación cada vez
Si se cambian simultáneamente tres fármacos es difícil saber qué ayudó, qué empeoró y qué produjo un efecto adverso. La secuencia también es información clínica.
Qué hacer cuando un antidepresivo no basta. El árbol completo, sin saltarse escalones
ALGORITMO CLÍNICO INTEGRADO
Este esquema integra los puntos coincidentes de GuíaSalud, NICE, VA/DoD y CANMAT. No sustituye la decisión individual, pero permite entender por qué dos pacientes que “no están bien” pueden necesitar estrategias opuestas.
Definir el resultado
¿Hubo remisión, respuesta parcial, mejoría mínima o ninguna respuesta? Hay que medir ánimo, ansiedad, anhedonia, sueño, cognición, riesgo y función, no solo preguntar “¿mejor?”.
Confirmar un ensayo adecuado
Comprobar toma real, dosis terapéutica, duración suficiente y tolerancia. Un ensayo demasiado corto o interrumpido por efectos adversos no equivale a resistencia biológica.
Revisar el diagnóstico
Buscar bipolaridad, depresión psicótica, TOC, TDAH, trauma, duelo prolongado, personalidad, sustancias y enfermedades médicas que cambian el algoritmo.
Si hay mejoría temprana y tolerancia
Puede mantenerse y optimizarse dentro del rango autorizado, con revisión cercana. Una respuesta parcial a la tercera o cuarta semana puede seguir creciendo hasta la octava.
Si hay cero respuesta o mala tolerancia
Cambiar a otro antidepresivo de primera línea: dentro de la misma clase o a otra clase según perfil. Tricíclicos e IMAO quedan normalmente para atención especializada.
Si hay respuesta parcial útil
Conservar el antidepresivo y añadir psicoterapia, un segundo antidepresivo o un potenciador. La ventaja es no perder lo ya ganado; el coste es más carga e interacciones.
Medir el ensayo de la nueva estrategia
Definir antes qué síntomas debe mejorar, en cuánto tiempo, qué controles necesita y qué efecto adverso obligaría a corregir o suspender.
Tras dos o más ensayos adecuados
Auditoría de depresión resistente: reconsiderar psicoterapia, litio o antipsicótico, EMTr, esketamina/ketamina y, según gravedad, TEC. No repetir cambios sin hipótesis.
Cuando se alcanza remisión
Consolidar antes de simplificar. Mantener el tratamiento el tiempo apropiado, prevenir recaídas y retirar después, si procede, una pieza cada vez y gradualmente.
Favorece cambiar
- Ninguna mejoría clínicamente reconocible.
- Efectos adversos que impiden continuar.
- Interacción, contraindicación o riesgo médico.
- Un síntoma residual exige otro perfil farmacológico.
- El paciente prefiere evitar polifarmacia.
Favorece potenciar
- Respuesta parcial clara que no se quiere perder.
- Buena tolerabilidad del antidepresivo actual.
- Mayor urgencia por completar la respuesta.
- Varios cambios previos sin remisión.
- Existe un potenciador compatible y monitorizable.
Qué dicen los algoritmos oficiales. Coinciden en el proceso, no siempre en el orden ni en las autorizaciones
ESPAÑA, EUROPA, ESTADOS UNIDOS Y JAPÓN
Una recomendación internacional no equivale automáticamente a una indicación autorizada en España. Las diferencias obedecen a la evidencia revisada, la fecha, la disponibilidad, la regulación y el balance entre eficacia y carga de efectos adversos.
| Fuente | Después de respuesta insuficiente | Potenciación o combinación | Matiz importante |
|---|---|---|---|
| GuíaSalud · SNS España | Revisar diagnóstico, adherencia, dosis, tiempo y comorbilidad. Con respuesta parcial a 3–4 semanas, esperar hasta 8 u optimizar. Sin respuesta: cambio dentro o fuera de clase, combinación o potenciación. | Considera litio o antipsicóticos; cita olanzapina, quetiapina, aripiprazol y risperidona. Considera ISRS más mirtazapina/mianserina. | Sus recomendaciones se revisaron en 2023 y siguen vigentes, pero parte de la evidencia farmacológica original es anterior a opciones recientes. |
| NICE NG222 · Reino Unido | Puede aumentar dentro del rango autorizado, cambiar a otro fármaco de la misma clase o a otra clase, y combinar medicación con psicoterapia. | En especialista: segundo antidepresivo, antipsicótico de segunda generación, litio, T3, lamotrigina o TEC. | Advierte que dosis más altas no siempre son más eficaces y que algunas combinaciones, sobre todo con IMAO, son peligrosas. |
| VA/DoD · Estados Unidos | Tras un ensayo maximizado de 6–12 semanas con respuesta parcial o nula: cambiar antidepresivo, cambiar a psicoterapia, añadir psicoterapia o añadir antipsicótico de segunda generación; no los ordena. | Respalda antipsicóticos de segunda generación. Tras dos o más ensayos, contempla EMTr; tras varios, ketamina/esketamina. | Su algoritmo exige evaluación, decisión compartida y medición. La autorización FDA no determina la ficha técnica española. |
| CANMAT 2023/2024 · Canadá | Optimizar primero. Recomienda cambio si no hubo respuesta o hubo mala tolerancia; adjunción temprana si hubo respuesta parcial y buena tolerancia. | Mayor evidencia para moduladores serotonina–dopamina. Sitúa aripiprazol y brexpiprazol como primera línea internacional; otros agentes en líneas posteriores. | Es una guía internacional muy actual, pero varios fármacos de su tabla no están autorizados para depresión unipolar en la UE o España. |
| Sociedad Japonesa de Trastornos del Ánimo · 2025 | La nueva guía se organiza por fase, gravedad, subtipo y dificultad terapéutica, con decisión compartida y tratamiento medido. Fuentes japonesas previas respaldan cambio en no respuesta y aripiprazol en respuesta parcial. | La práctica japonesa incluye estrategias de adjunción, pero disponibilidad y autorizaciones difieren de Europa. | No se debe trasladar literalmente una pauta japonesa al mercado español; se usa para contrastar arquitectura y razonamiento clínico. |
La síntesis honesta
No existe un algoritmo oficial único que gane en todos los casos. El consenso real es:
- medir, confirmar el ensayo, revisar el diagnóstico, elegir entre cambiar y añadir según respuesta y tolerancia, usar especialistas para combinaciones complejas y reevaluar cada paso. CANMAT adelanta más la potenciación.
- VA/DoD no ordena las alternativas.
- NICE y GuíaSalud ofrecen un abanico amplio y prudente.
¿Qué porcentaje no responde al final a nada? No hay un único número, y explicar por qué es parte de la respuesta
LA PREGUNTA DIFÍCIL EN NÚMEROS
“Respuesta” suele significar reducir al menos a la mitad los síntomas; “remisión”, quedar por debajo de un umbral; “recuperación”, mantener además el funcionamiento y no recaer. Un paciente puede mejorar mucho sin remitir, remitir y recaer, abandonar por efectos adversos o no haber probado todavía otras modalidades.
| Lectura de STAR*D | Resultado | Qué permite decir | Qué no permite decir |
|---|---|---|---|
| Publicación original | Remisión teórica acumulada del 67 % tras hasta cuatro pasos. | Si todos hubieran permanecido y quienes salieron hubieran respondido como quienes continuaron, aproximadamente dos tercios podrían remitir de forma aguda. | No significa que el 67 % se recuperara de forma estable. La cifra incorpora supuestos, abandonos y no descuenta adecuadamente todas las recaídas. |
| Reanálisis protocolario de 2023 | Remisión acumulada del 35 % al aplicar el desenlace ciego y los criterios de inclusión previstos. | Muestra que el resultado cambia mucho según denominador y definición; obliga a presentar la incertidumbre. | Tampoco demuestra que el 65 % restante sea “incurable” ni que no responda a psicoterapia, potenciación o tratamientos físicos. |
| Interpretación clínica | Tras varios fracasos queda un grupo grande sin remisión sostenida. | Hay que abandonar la repetición automática y construir una estrategia multimodal, medible y de largo plazo. | “No respondió a cuatro fármacos” no equivale a “no responde a nada”. A menudo quedan mecanismos, diagnósticos o modalidades sin probar. |
Entre un tercio y dos tercios puede seguir sin remisión aguda, según cómo se analice la misma secuencia.
Ese intervalo no es una evasiva: demuestra por qué el denominador importa. Para un paciente concreto es más útil preguntar qué tratamientos fueron realmente adecuados, qué respuesta parcial existió, qué se toleró y qué vías faltan que convertir una media grupal en pronóstico personal.
Incluso dentro de depresión resistente, una revisión de 69 ensayos y 10.285 participantes encontró opciones superiores a placebo o simulación, entre ellas TEC, estimulación magnética, ketamina y aripiprazol. Persistencia no significa ausencia de alternativas.